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造血干细胞移植中无关供者的选择

来源:中国造血干细胞捐献者资料库北京管理中心 时间:2015-11-11

赵桐茂 (National Institute of Allergy and Infectious Disease,NIH,Bethesda,MD20892,US A)

关键词:造血干细胞;移值;无关供者;匹配程度,HLA;供者标准;移植效果

中图分类号: R45711+1   文献标识码:A   文章编号: 10042 549X (2009) 032 01732 07

  在无关供者造血干细胞移植中,移植效果不仅与供受者HLA配合程度紧密相关,而且涉及到其它一些非 HLA因素[1]。由于等待移植患者并非都能找到HLA完全匹配的供者,在病情不允许再等待的情况下,不得不采用HLA部分匹配,甚至HLA错配的供者[2]。由此产生一个问题,在HLA不完全匹配的无关供者中,如何选择最合适的供者?1987年美国国家骨髓供者计划 (NationalMarrow Donor Program,NMDP)在世界上率先建立起无关供者骨髓库时,就明确提出了可以接受的骨髓供者 HLA匹配标准:2004年由国际HLA专家和临床移植医生共同撰写了第1版《无关供者造血干细胞移植 HLA匹配指南 》[3]。近年来 NMDP对供受者HLA匹配和移植效果之间的关系,做了大规模的回顾性分析 ,并在此基础上修订了供受者 HLA匹配程度的分类准则[4]及选择供者的标准[5],这些标准或指南以大量的临床和实验室研究资料为基础,为临床医生挑选最佳供者提供了一个可信赖的工具。现将这方面的研究进展综述如下。

1  选择 HLA匹配无关供者的标准

1.1 HLA匹配的定义  

  在表述“HLA匹配 ” 时 ,必须界定是在什么意义下的匹配。比如是抗原还是基因匹配;是低分辨分型还是高分辨分型匹配;是 HLA表型还是 HLA单体型匹配;是哪几个 HLA位点上的匹配;是部分外显子还是整个基因匹配;是 MHC遗传区域还是基因组匹配。由于在碱基序列水平上 ,没有 HLA完全匹配的无关供者 ,所以通常所说的“HLA完全匹配供者 ” 也只是“ 相对完全 ” 的概念。

1.2  以患者存活率作为选择供者的首要指标  

  评估移植效果的指标甚多 ,包括急性和慢性移植物抗宿主反应 (G VHD)的发生 ,移植物被排斥 ,患者存活率 ,治疗相关的死亡率、 复发率 ,移植物抗白血病作用 (GVL)等。MNDP以患者存活率作为评估移植效果和选择供者的首要指标[4,5]

1.3  供受者 HLA匹配程度的3种类型  

  根据移植存活率 ,2008年 NMDP将供受者 HLA匹配格局分为“完全匹配 ”、“部分匹配”和“错配” 等3种类型[4]。按照此分类准则 ,在NMDP报告的 14797例移植病例中 ,完全匹配 7477例(50% ) ,部分匹配 4962例 (34% ) ,错配 2358例 (16%);5年存活率分别为 5411%、4317%和 3314%。此资料表明 ,患者和供者的匹配程度每升高1级 , 5年存活率可以提高 10%左右。

1.3.1 完全匹配 (well2 matched)  包括 HLA-A、-B、-C和-DRB 1高分辨分型匹配 (8/8), HLA-A、-B, -DRB1高分辨和HLA-C低分辨分型匹配 (8/8) , HLA-A、-B、-C低分辨和 HLA-DRB1高分辨分型匹配 (8 /8) , HLA-A、-B、-DRB1高分辨分型匹配 (6 /6)和 HLA-C位点未知。

1.3.2 部分匹配 ( partially matched)  包括 7种格局: 1)HLA-A、-B、-C和-DRB1高分辨分型中 ,有 1个等位基因错配(7/8);2) HLA-A,-B,-DRB1高分辨分型中,有1个等位基因错配(5/6),HLA-C位点未知;3) HLA-A、-B、-C和-DRB1高分辨分型中,有 1个抗原错配(7/8);4) HLA-A、-B、-DRB1高分辨、 HLA-C位点低分辨分型中有1个错配 (7/8);5) HLA-A、-B低分辨,-DRB1高分辨分型匹配 (6/6),HLA-C位点未知;6)HLA-A、-B、-C和-DRB1低分辨分型匹配 (8/8 );7) HLA-A、-B、-C低分辨,-DRB1高分辨分型中, 1个错配 (7/8); 8) HLA-A、-B、-DRB1高分辨,-C低分辨分型中, ≥2个等位基因错配(< 7/8);9) HLA-A、-B低分辨, -DRB1高分辨分型中, ≥2个等位基因错配 (< 5 /6),HLA-C位点未知。

1.3.3  错配 (mismatched)  被列入错配类型的有 10种格局: 1) HLA 2 A、 2 B、 2 C和 2 DRB 1高分辨分型中, ≥2个等位基因错配 ( < 7 /8); 2) HLA-A、-B 和-DRB1低分辨分型匹配(6/6), HLA-C位点未知;3) HLA-A、-B 低分辨, -DRB1高分辨分型中1个错配 (5/6) , HLA-C位点未知;4) HLA-A、- B、-C和-DRB1高分辨分型中, ≥2个等位基因错配,其中 1个抗原错配 (7/8);5) HLA-A、-B、-C和 -DRB1高分辨分型中, ≥2个等位基因错配,其中 2个抗原错配 (7/8); 6) HLA-A、-B 和-DRB1高分辨分型中, 1个抗原错配 (5 /6) , HLA-C位点未知;7) HLA-A、-B、-C低分辨, -DRB1高分辨分型中, ≥2个等位基因错配 ( < 7 /8);8) HLA-A、-B、-C和-DRB 1低分辨分型中, 1个错配 (7 /8); 9) HLA-A、-B、-DRB 1高分辨, HLA-C低分辨分型中, ≥2个等位基因错配( < 7 /8) ; HLA-A, -B ,低分辨、-DRB1高分辨分型中, 2个或 2个以上错配 ( < 5 /6) , HLA-C位点未知。

1.4 NMDP对可接受供者的最低匹配要求  最初 , NMDP要求采用血清学方法对供者做 HLA-A、-B、-DR位点抗原分型 ,且要鉴定到抗原分解物水平可接受供者的最低匹配标准是要和患者 6个抗原中的至少 5个相同 ,即要求至少 5 /6匹配 ,这个标准延续至今未变 ,但是匹配的内涵已有所更新[3,5]。现在 ,则已要求采用 DNA对 HLA-A、-B、-DRB1基因做高分辨分型。高分辨分型的定义是鉴定 HLA-Ⅰ 类基因外显子 2和 3, HLA2Ⅱ 类基因外显子2的碱基序列差异所决定的等位基因。2005年,NMDP进一步要求增加 HLA-C位点分型。最近的研究表明 ,匹配程度高于最低标准 ,比如增加HLA-C、-DP和-DQ等位点高分辨分型匹配 ,可以改进移植效果M[6]

1.5 NMDP对最佳匹配供者的要求  NMDP建议对患者和潜在的匹配供者做 HLA-A、-B、-C和-DRB1位点高分辨分型,首先寻找此 4个位点高分辨分型完全匹配的供者;但是同时也指出,如果没有这样的完全匹配供者,并不意味是移植禁忌。在错配不可避免的情况下,应该寻找单独 1个 HLA-A、-B、-C和-DRB 1错配的供者。虽然目前尚未彻底评估 HLA-DRB 3、-DRB 4、-DRB 5、-DQB 1和-DPB 1位点匹配的重要性,但是在检索时需要考虑; HLA-DRA、-DQA1、-DPA1位点无需匹配,检索时也不必考虑[5]

1.6  等位基因完全匹配移植有较高成功率   早期研究多使用 HLA不完全匹配或 HLA低分辨分型匹配的病例 ,结果难以清晰显示 HLA匹配程度和移植效果之间的关系。Lee等[7]对 NMDP的 3857名移植供受者做 HLA-A、-B、-C、-DRB 1、-DQB1、-DQA1、-DPB 1和-DPA1等 8个位点上的高分辨分型, 5年存活率在供受对 HLA-A、-B、-C和-DRB 1位点 8/8匹配患者中为 37% , 7/8匹配患者中为 29%, 6/8匹配患者中为 22%。匹配的等位基因每增加 1个, 5年存活率可以提高 7%左右。

1.7  等位基因完全匹配移植和 HLA全相同同胞移植的比较  Arora等[6]比较了慢性骨髓性白血病患者中 ,接受 8 /8HLA-A、-B、-C和-DRB 1高分辨完全匹配的无关供者移植和以 HLA全相同同胞为供者的移植结果 ,两者的 5年存活率(55% vs 63% )、无白血病存活率 (LFS) (50% vs 55% )差异均有统计学意义 (P < 0101) ,而白血病复发率则无统计学意义 ( P > 0105)。采用匹配程度 < 8 /8的无关供者移植 ,移植效果在以上各项目比较中均有下降[7]。Ringden等[8]比较了941例8/8匹配无关供者移植和 3158例 HLA全相同同胞供者移植的移植物抗白血病作用 (GVL) ,发现两者具有类似的 GVL作用。

1.8 HLA-C位点匹配的重要性  HLA-Ⅰ类抗原又被称为移植抗原 ,主要包括 HLA-A、-B 和-C 3个位点抗原。由于HLA-C同种抗体的产生较少 ,故一般认为 HLA-C抗原的免疫原性较弱 ,国际上在建立无关供者骨髓库的早期 ,均未将HLA-C位点分型列为供者 HLA分型常规项目。2004年有 1份探讨 HLA高分辨分型和移植效果关系的研究报告 ,注意到了在白种人中 , HLA-C位点错配对移植有负面效果: 666例HLA-C位点低分辨错配的无关供者移植较 1125例 HLA-C完全匹配移植的死亡率明显升高 [相对危险 (RR ) = 1.21, P< 0101 ][9]。另 1项对 111名移植患者的调查结果显示 ,其中 78例为 HLA-A、-B、-C、-DRB1和-DQB 1位点 10 /10匹配 ,33例在<

 

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